E-2．ジエチルスチルベステロール（Diethylstilbestrol） DES

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１）ヒトの健康影響に関連する情報
　DESは1950-1960年代にかけ，主に欧米で多くの妊婦に投与された．1970年代の初期には，投与された母親から生まれた女子の膣腺癌の発生1)や同男子生殖器の異常2)との関連が指摘され始め，日本にも紹介された3)．

　EDCｓのヒトに対する発生毒性についての総説の中で，DESを投与された母親から生まれた女子に膣の明細胞腺癌の危険性が増加し，50％に生殖器の先天性異常が見られる．同男子について生殖器官の異常の確率が高く，また精子数の減少の報告があることを紹介している4)．

　子宮内でDESに暴露された女性（DES-exposed daughters）の発癌の危険性に関して平均16年間（最長38才まで）にわたる追跡調査を行った．明細胞腺癌(CCA)以外の癌（トータルおよび個別）においてリスクの増加は認められなかった(率比rate ratio，0.95；95%信頼区間(Cl)0.58-1.56)．CCAの場合は人口をベースとした疾病率に比較した標準化疾病比(standard incidence ratio)は40.7（95%Cl，13.1-126.2）であった．乳癌の場合は1.18（95%Cl，0.56-2.49）でリスクの増加はなかった5)．

　子宮内でDESに暴露された女性は，乳癌に関して危険率が20-30％高いという最近の報告が注目を集めている6)．

　EDCｓの生殖器の分化に対する影響の総説．この中でDESの子宮内暴露による男子生殖器に対する影響を述べている．DES投与群の母親から生まれた男子に精巣上体嚢腫(epididymal cysts)，尿道口狭窄(meatal stenosis)，尿道下裂(hypospadias)の頻度が増加する．低形成性精巣(hypoplastic testis)，停滞精巣(cryptorchidism)，被膜硬化(capsular induration)，小陰茎症(microphallus)を含む生殖器異常の頻度が増加する．妊娠11週前にDESの投与を受けたグループの男子生殖器の異常の頻度は，11週以降にのみ投与を受けたグループに比較して高いなどの報告を紹介している7)．

　DESは転移性の前立腺癌に対して二次的ホルモン(second-line hormone)治療薬として有望であるように思われる8)．

　DESの子宮内暴露による女性生殖機能に対する影響に関した文献的検索による総説9)　

　DESのヒトへの影響に関する総説10,11,12）

　1938-1990年の間のDESの子宮内暴露に関する文献調査13)

２）内分泌系・発生過程に対する影響
　CDラットの妊娠16-20日にエチニルエストラジオール(EE), ジエチルスチルベストロール(DES), 17β-エストラジオール(E2)をそれぞれ0.004, 0.04, 0.4mg/kg皮下投与した．出生児雌の子宮重量がEEとDESで用量に伴い増加した14)．

　未成熟（21-22日齢）Alpk:APラットにDES 0.04mg/kgを３日間経口または皮下投与した．いずれの投与経路によっても膣開口と子宮重量増加が認められた．DESによる子宮重量増加は同様の方法で投与したビスフェノ－ル－Ａ(BPA)の　400, 600及び800mg/kg投与群の2～3倍の増加を示した. BPAによる膣開口は600及び800mg/kg 皮下投与群でのみ観察された15)．

　未成熟ICR, B6D2F1, B6C3F1雌を用い子宮重量の増加を指標としてDESに対する感受性についてマウス系統間の比較を行った．DES 0.1μg/kg, 4日間経口投与では，B6D2F1, 及びB6C3F1がICRに比べ感受性が高かった16)．

　ハムスタ－の妊娠14日目にDES40mg/kgを１回経口投与し, その出生児雄について90日齢目に観察した．精子数の減少，及び精巣上体で組織学的に肉芽形成が認められた17)．

　ラット妊娠10-18日目（長期間）と13-18日目（短期間）にDES 10，20，50，100μg/kg/日を皮下投与した．10μg/kgの長期及び短期間投与及び20μg/kg短期間投与群でのみ出生児が認められた．これらの出生児雌雄の各生殖能をみると雌の妊娠率が低かった18)．

　CD-1マウスの妊娠９-16日目にDES100μg/kgを毎日皮下投与した．出生児に外形異常はなかった．出生児数はコーンオイルのみの対照群に比べDES投与群では少なかった．DES投与の母親からの出生児雄は生殖能力がなく，組織学的に停留精巣が見られ，これらの精巣では形成不全，線維化などが認められた19)．

　ラット妊娠13，16，18，20日目に0.015-0.6mg/kg及び授乳期を含む出産後３週間0.2-0.8mg/kgを母親に皮下投与した．経胎盤及び母乳を介してDESの投与を受けた出生児雌では尿道下裂，尿道膣総排出口形成などの尿生殖器系の形成異常が，また雄では尿道下裂，停留精巣，陰茎発育不良が認められた20)．

　マウス妊娠7-19日にDES10μg/kgを１回投与した．　妊娠15-19日投与では出生児雌で尿生殖洞遺残, 子宮膣部肥大,　妊娠17及び19日投与では出生児雄で停留精巣，精巣発育不良が認められた．妊娠15あるいは17日投与出生児12ヶ月齢で卵巣嚢腺腫が認められた21)．

　日本ウズラの受精卵の孵卵3日目にエチニルエストラジオール(EE)0.7, 2, 6, 19, 57ng/g卵およびジエチルスチルベストロール(DES)2, 6, 19, 57, 170ng/g卵を卵黄に1回投与し，15日に解剖した．EEの2ng/g卵以上の投与で全ての雄胚子の雌性化と雌胚子のミューラー管の奇形が認められた. この実験ではDESの強さはEEの1/10-1/3であった22)．

総説：ラット，マウス，サルの妊娠期投与による出生児の泌尿生殖器系に対する影響について23)

総説24)

３）実験動物での臓器障害性に関する情報
発情周期障害：ラット(15週齢)　経胎盤投与(皮下)　0.1mg/kg　2回(妊娠17及び19日)25)
膣腺疾患, 黄体減少：マウス　経胎盤投与(腹腔)　1または2μg/g　1回(妊娠17日)26)
膣角化, 子宮内膜過形成：マウス(12～18ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　0.01-100μg/kg　8日間(妊娠9-16日)27)
子宮筋層発達の変化：マウス・ラット(1-30日齢)　腹腔　0.1μg/マウス　3日間(生後0-2日)28)
子宮頸部肥大, 膣基底細胞過形成：マウス(1または18ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　100μg/kg　8日間(妊娠9-16日)29)
子宮嚢胞性拡張, 卵巣萎縮, 子宮内膜過形成：ラット(18ヶ月齢)　経胎盤投与 (皮下)　0.1mg/kg　2回(妊娠17及び19日)25)
精子数減少, 精巣上体肉芽腫：ハムスター(90日齢)　経胎盤投与(経口)　40mg/kg　1回(妊娠14日)30)
体重減少, 胸腺重量減少, 胸腺細胞密度減少：マウス(新生児)　皮下　1μg/マウス　6日間(生後0-5日)31)
末梢血白血球減少：マウス(新生児)　皮下　5μg/マウス　6日間(生後0-5日)31)
黄疸, 高ビリルビン血症, 肝細胞変性：ハムスター　12mgペレット皮下挿入/ハムスター　7-15日間32)
総説23,33,34)

４）腫瘍発生に関する情報
膣腺癌, 子宮平滑筋腫, 平滑筋肉腫, 卵巣嚢腫, 卵巣顆粒膜細胞腫：マウス(12～18ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　0.01-100μg/kg　8日間(妊娠9-16日)27)
子宮内膜ポリープ, 子宮線維腫, 卵胞ろ胞腫：ラット(老齢)　経胎盤投与(皮下)　1mg/kg　１回(妊娠19日)35)　
子宮内膜腺癌：ラット(18ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　0.1mg/kg　2回(妊娠17及び19日)25)
子宮頸部腺癌：マウス(19-22ヶ月齢)　経胎盤投与(腹腔)　1μg/g　3回(妊娠16-17日)36)
卵巣嚢腺腫, 肺乳頭腫：マウス(12ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　10μg/kg　1回(妊娠15あるいは17日)21)
卵巣嚢腫癌, 乳腺腺癌：マウス(18-21ヶ月齢)　経胎盤投与(腹腔)　1μg/g　１回(妊娠17日)37)
精巣間質細胞種, 間質細胞癌, 精巣網腺癌：マウス(10-18ヶ月齢)　経胎盤投与(皮下)　100μg/kg　8日間(妊娠9-16日)38)
下垂体腫瘍：マウス(老齢)　経胎盤投与(腹腔)　1μg/g　1回(妊娠16あるいは17日)39)
腎腫瘍：ハムスター　　20mgペレット皮下挿入　4.5-9ヶ月間(3ヶ月ごとに新しいペレットを挿入)40)　
総説23,24,33,34)

５）変異原性に関する情報
大腸菌を用いたDNA修復試験陽性：大腸菌 K-12　0.871mmol/l　90分41)；AMES試験陰性
倍数性染色体の増加：チャイニーズハムスター細胞 CHL　0.015mg/ml　48時間42)
異数性染色体の増加：ヒト繊維芽細胞 JHU-1　3μg/ml　48時間43)
コルヒチン様効果：チャイニーズハムスター細胞 CHT　15μg/ml　48時間44)
小核増加：シリアンハムスター胎児細胞 SHE　5μM　12時間45)；羊由来のOSV細胞でも陽性
大腸菌を用いたDNA修復宿主経由試験陽性：大腸菌 K-12　マウス　経口　2500mg/kg　2時間46)
姉妹染色分体交換やや増加：ヒトリンパ球培養細胞 DON細胞　0.1mM　72時間47)；V79，HTC，CV-1，Ｗｉ-38，チャイニ－ズハムスター骨髄細胞では陰性
総説：遺伝子突然変異，染色体異常等の陰性，陽性の結果48)　

６）致死毒性に関する情報　
LD50 >3g/kg ラット 経口49)
LD50 >3g/kg マウス 経口49)
LD50 34mg/kg ラット 腹腔50)
LD50 67mg/kg マウス 腹腔51)

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