B-6-１．2,4-ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-Dichlorophenoxy acetic acid, 2,4-D）

B-6-１．2,4-ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-Dichlorophenoxy acetic acid, 2,4-D）　

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１）ヒトの健康影響に関連する情報
2,4-D に暴露した32人の男性の精子について，精液量，数，運動性および形態学的分析を行った．精子無力症 (asthenospermia)，精子死滅症 (necrospermia)，奇形精子症 (teratospermia) の率は，対照群に比較して有意に高かった1)．

ハンガリー，イタリア，ニュージーランド，オーストラリアおよび米国における疫学調査の結果，2,4-D および 2,4,5-T により先天性奇形を生じる証拠はないが，受精率 (fertility) は影響を受けるとの報告がある2)．

65才の男性がゴルフボールをなめる習癖が原因と考えられる 2,4-D の暴露を受け，急性肝炎 (golf ball liver) を起こした3)．

フィンランドにおける 2,4-D および 2,4,5-T の混合物暴露の18年間の追跡調査の結果，NHL (non-Hodgkin's lymphomas) を含む発ガンとの関連性は見いだされなかった4)．

米国における1945年～1983年にかけて 2,4-D 暴露を受けた878名の調査で，2,4-Dと NHL との関連性を示すデータは得られなかった5)．

2,4-D は Agent Orange としてベトナム戦争で空中散布された．不純物として TCDD を含んでいたため，追跡調査が行われている6-8)．

２）内分泌系・発生過程に対する影響
ラット雌雄に2,4-D 15，100，300mg/kg/日投与に相当する添加飼料を摂取．雄の300mg/kg 摂取群で血清中の triiodothyronine (T3) 濃度と精巣 (睾丸) 重量が低下，100，300mg/kg摂取群で血清中の T4 濃度の低下と甲状腺重量が増加．雌の100，300mg/kg摂取群で血清中の T3 と T4 濃度が低下，300mg/kg/日摂取群で甲状腺重量が増加．また，2,4-Dの dimethylamine 化体の摂取では雄の300mg/kg 摂取群で T4 濃度と精巣重量の低下と甲状腺重量の増加，雌の100，300mg/kg で T3 と T4 濃度が低下，300mg/kg/日摂取群で甲状腺重量が増加．更に，2,4-D の2-ethylhexyl ester 化体の摂取では，雄の300mg/kg 摂取群で T4 濃度と精巣重量が低下，甲状腺重量が増加，雌の100，300mg/kg 摂取群で T4 濃度の低下，300mg/kg 摂取群で甲状腺重量が増加9)．

in vitro の100μM濃度で transthyretin (TTR) の T4 結合部位に対する T4 との競合反応で結合能が高い10)．

ラット雄に2,4-D 80 mg/kg/日を７日間皮下投与すると甲状腺へのヨード取り込み量の増加，血清中のヨードと結合し運搬する蛋白質含量の減少11)．

ヒツジ雌に2,4-D 10mg/kg を週3回，36日間経口投与．血清中サイロキシン濃度低下12)．

ICR マウス雄に交配60日前より picloram と2,4-D の混合物を飲水中 0.21，0.42，0.84%の割合で摂水させ，無処置雌と交配後の生殖観察．0.84%群で胎児体重，頭でん長の減少．0.42%群で奇形児有意に増加13)．

NMRI マウスの妊娠 6-14日に2,4-Dと2,4,5-T (2：1) 混合したもの0，50，110mg/kg/日を皮下投与．110mg/kg 群で生児数減少，奇形胎児 (口蓋裂) の増加．2,4,5-T単独投与と比較すると発現頻度やや低下．NMRI マウスの妊娠 6-14日に2,4,5-T 0，50，110mg/kg/日を皮下投与．用量相関性のある生児数の減少，奇形胎児 (口蓋裂) の増加14)．

ゴールデンシリアンハムスターの妊娠6-10日に市販品3種の2,4-D を各々40，60，100mg/kg/日を (1種はそれに20mg/kg/日も追加) 経口投与．各々高濃度群で奇形胎児誘発されるが，推計学的有意差なし15).

３）実験動物での臓器障害性に関する情報
網膜の変性：ラット　混餌　0.015%　52週間16)
一過性運動性低下：ラット　経口　250mg/kg16)
肝，筋組織障害：ラット　飲水　200ppm　30日間17)
網膜変性，白内障：ラット　混餌　150mg/kg　2年間17)
総説18)

４）腫瘍発生に関する情報
発癌 (－)：ラット　混餌　5-150mg/kg　2年間19)
発癌 (－)：マウス　混餌　5-300mg/kg　2年間19)
総説18)

５）変異原性に関する情報
AMES 試験陰性：サルモネラ TA98，TA100，TA1535，TA1537　0.033-10mg/プレート(±S9)20)
AMES 試験弱陽性：サルモネラ TA97a　750μg/プレート(+S9)21)
修復試験陰性：サルモネラ TA1538/TA1978，大腸菌 K-12，WP2　0.125-2mg/ディスク22)
遺伝子交換増加：酵母 D4　0.6mg/ml(pH4.5)　3時間23)
ウィングスポットテストで突然変異増加，性染色体劣性致死突然変異増加：ショウジョウバエ　混餌　5mM　48時間24)
6-TG抵抗性突然変異増加：チャイニーズハムスター細胞 V79　25μg/ml　1時間25)
姉妹染色分体交換 (SCE) 増加：培養ヒト末梢血リンパ球　10μg/ml　48時間26)
染色体異常増加：培養ヒト末梢血リンパ球　0.2μg/ml　3時間27)
骨髄細胞の染色体異常増加：マウス　経口　100mg/kg　20時間後27)
骨髄細胞の染色体異常増加：ラット　経口　35mg/kg/日　2日間　6時間後28)
骨髄細胞の染色体異常増加：ラット　腹腔　100μg/kg　4，24時間後29)
DNA 傷害：DNA+大腸菌　200μM(+S9)30)
突然変異，染色体異常増加：麦　100ppm　9時間31)

６）致死毒性に関する情報
LD50　375mg/kg ラット　経口32)
LD50　347mg/kg マウス　経口33)
LD50　1500mg/kg ラット　経皮34)
総説18)

文　献
１）Lerda D, Rizzi R, Study of reproductive function in persons occupationally exposed to 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D). Mutat Res, 262(1), 47-50, 1991.

２）Pearn JH, Herbicides and congenital malformations: a review for the paediatrician. Aust Paediatr J, 21(4), 237-42, 1985.

３）Leonard C, Burke CM, O'Keane C, Doyle JS, "Golf ball liver": agent orange hepatitis. Gut, 40(5), 687-8, 1997.

４）Asp S, Riihimaki V, Hernberg S, Pukkala E, Mortality and cancer morbidity of Finnish chlorophenoxy herbicide applicators: an 18-year prospective follow-up. Am J Ind Med, 26(2), 243-53, 1994.

５）Bloemen LJ, Mandel JS, Bond GG, Pollock AF, Vitek RP, Cook RR, An update of mortality among chemical workers potentially exposed to the herbicide 2,4-dichlorophenoxyacetic acid and its derivatives. J Occup Med, 35(12), 1208-12, 1993.

６）Michalek JE, Rahe AJ, Boyle CA, Paternal dioxin, preterm birth, intrauterine growth retardation, and infant death. Epidemiology, 9(2), 161-7, 1998.

７）Schecter A, McGee H, Stanley JS, Boggess K, Brandt-Rauf P, Dioxins and dioxin-like chemicals in blood and semen of American Vietnam veterans from the state of Michigan. Am J Ind Med, 30(6), 647-54, 1996.

８）Wolfe WH, Michalek JE, Miner JC, Rahe AJ, Moore CA, Needham LL, Patterson DG Jr, Paternal serum dioxin and reproductive outcomes among veterans of Operation Ranch Hand. Epidemiology, 6(1), 17-22, 1995.

９）Charles JM, Cunny HC, Wilson RD, Bus JS, Comparative subchronic studies on 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, amine, and ester in rats. Fundam Appl Toxicol, 33(2), 161-5, 1996.

10）Van den Berg KJ, van Raaij JA, Bragt PC, Notten WR, Interactions of halogenated industrial chemicals with transthyretin and effects on thyroid hormone levels in vivo. Arch Toxicol, 65(1), 15-9, 1991.

11）Florsheim WH, Velcoff SM, Some effects of 2, 4-dichlorophenoxyacetic acid on thyroid function in the rat: Effects on iodine accumulation. Endocrinology, 71 (1), 1-6, 1962.

12）Rawlings NC, Cook SJ, Waldbillig D, Effects of the pesticides carbofuran, chlorpyrifos, dimethoate, lindane, triallate, trifluralin, 2,4-D, and pentachlorophenol on the metabolic endocrine and reproductive endocrine system in ewes. J Toxicol Environ Health, 54(1), 21-36, 1998.

13）Blakley PM, Kim JS, Firneisz GD, Effects of paternal subacute exposure to Tordon 202c on fetal growth and development in CD-1 mice. Teratology, 39(3), 237-41, 1989.

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15）Collins TF, Williams CH, Teratogenic studies with 2,4,5-T and 2,4-D in the hamster. Bull Environ Contam Toxicol, 6(6), 559-67, 1971.

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