C-2-a-１．ビスフェノール A（Bisphenol A）

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１）ヒトの健康影響に関連する情報
歯科治療に使用される bisphenol A diglycidylether methacrylate (bis-GMA) をベースとする密封剤，50mg で加療1時間後，bis-GMA に含まれる bisphenol A が唾液中から検出(90-931μg) された1)．

食用の缶詰のラッカーコーティングから，bisphenol A が溶出した2)．
「FDA の最も厳しい条件で行った試験で，ポリカーボネート樹脂容器から bisphenol A の食品への溶出はなかった」など溶出に対する反論がある3,4)．

環境ホルモン関連の総説5,6)．

２）内分泌系・発生過程に対する影響
卵巣摘出した F344および SD ラットに bisphenol A 0，18.75，37.5，75，150，200mg/kg を腹腔内投与．37.5mg/kg 以上の投与群で投与量に相関した子宮および膣の細胞増殖あり7)．

MCF-7を用いたエストロゲンレセプターへの結合親和性を調べた試験で bisphenol A (BPA) は血清の存在でその結合能が増強される．この結果から BPA の2，20μg/kg をマウスの妊娠11-17日に投与し，生後6ヶ月齢の雄マウスの前立腺重量の増加を認めた8)．

酵母培養下で認められるエストラジオールと拮抗するエストロゲン様の物質が実は酵母が産生したものではなく，培養に使用する蒸留水をポリカーボネイト製のフラスコに入れてオートクレーブした際にフラスコから溶出したものであることが判明，その物質が bisphenol A (BPA) であることをつきとめた．BPAは MCF-7を用いたアッセイによりエストロゲン様作用を示した9)．

CF-1マウスの妊娠11-17日に bisphenol A (BPA)，octylphenol 添加飼料摂取 (量的には2ng/g，20ng/g/体重)．BPA 2ng/g 投与で包皮腺のサイズの増加．精巣上体サイズの減少．20ng/g で精子産生の有意な減少を認めた．Octylphenol は2ng/g 投与でのみ精子産生に対する減少を観察．In vivo での低濃度暴露による影響を示唆10)．

SD ラットおよび ICR マウスの妊娠 6-15日に bisphenol A (BPA) 0，160，320，640mg/kg/日(ラット)およびBPA 0，500，750，1000，1250mg/kg/日(マウス)を経口投与．マウスの1250mg/kg (母胎のtoxic level) 投与で死胚頻度有意に増加，胎児体重減少したが奇形頻度変化なし11)．

ラットの妊娠1-15日に bisphenol A 80mg，125mg/kg/日を腹腔投与．死胚数の減少，胎児体重減少．また125mg 投与群で肛門閉鎖胎児の増加傾向および投与量に伴う化骨遅延の増加を認め催奇形性が疑われるが例数少なし12)．

Swiss CD-1マウスを用いた世代試験．bisphenol A 0.25，0.5，1.0%添加飼料摂取で F0世代の0.5，1.0%群で交尾数，平均胎児数，胎児体重が減少13)．

CF-1マウスの妊娠11-17日にビスフェノールA(BPA)2.4μg/kgを経口投与し，妊娠19日に帝王切開により胎児を摘出，里親保育した．離乳時（22日齢）のBPA投与雌マウスの有意な体重増加を認めた．またその後の雌マウスの発育で，BPA投与は，膣開口から膣スメア中の完全に角化した上皮細胞の出現まで，の期間を短縮した．胎児期マウスへのBPA低用量投与が雌の早熟化をおこす事を示唆25)．

CD-1マウスの妊娠16-18日にジエチルスチルベステロール(DES)100ngおよび200μg/kg/日，Bisphenol A(BPA) 50μg/kg/日，Aroclor 50μg/kg/日を摂食させ，生後3，21，60日齢で雄生殖器系について観察した.　雄の肛門-生殖器間の距離および前立腺のサイズの増加，精巣上体重量の減少および前立腺でのアンドロゲンレセプター結合活性の増加がDES100ng/kg，BPAおよびAroclor投与で認められた．また，前立腺を用いた培養系の実験結果よりBPAの作用は直接的なものであることが示唆された．26)

３）実験動物での臓器障害性に関する情報
子宮重量増加：経口，皮下　ラット　400mg/kg/日　3日間　１日後14)；皮下　600mg/kg で膣開口が早まる．
肝多核細胞増加：混餌　マウス　0.2%　13週間15)
腎尿細管変性：混餌　マウス　1.0%　13週間15)
線維性骨萎縮：混餌　マウス　4.0%　13週間15)

４）腫瘍発生に関する情報
皮膚，皮下組織腫瘍：マウス　皮膚塗布　1.0%溶液　0.2ml　2回/週　2年間16)

５）変異原性に関する情報
AMES 試験陰性：サルモネラ TA97a，TA98，TA100，TA102　50-500μg/プレート　(±S9)17)
6-TG 抵抗性突然変異試験陰性：チャイニーズハムスター細胞 V79　0.1-0.2mM (－S9)　24時間17)
染色体異常，SCE試験陰性：チャイニーズハムスター卵巣細胞 CHO　0.8-50μg/ml　(±S9)　8，25時間18)
小核増加：チャイニーズハムスター細胞 V79　200μM　6時間19)
DNA鎖切断増加：ラット肝細胞　0.2mM　3時間20)
細胞分裂の抑制 (停止)：チャイニーズハムスター細胞 V79　100μM　6時間19) microtuble の cell-free assembly の阻害：100μM19)
肝細胞の DNA に結合確認：ラット　腹腔　200mg/kg　24時間後21)；代謝物の4,5 bisphenol-o-quinone が結合，in vitro でも同様に結合する

６）致死毒性に関する情報
LD50　3250mg/kg　　　　　ラット　経口22)
LD50　2400mg/kg　　　　　マウス　経口23)
LD50　2230mg/kg　　　　　ウサギ　経口22)
LC50　>1700mg/m3/2時間　マウス　吸入24)

文　献
１）Olea N, Pulgar R, Perez P, Olea-Serrano F, Rivas A, Novillo-Fertrell A, Pedraza V, Soto AM, Sonnenschein C, Estrogenicity of resin-based composites and sealants used in dentistry. Environ Health Perspect, 104(3), 298-305, 1996.

２）Brotons JA, Olea-Serrano MF, Villalobos M, Pedraza V, Olea N, Xenoestrogens released from lacquer coatings in food cans. Environ Health Perspect, 103(6), 608-12, 1995.

３）Howe SR, Borodinsky L, Potential exposure to bisphenol A from food-contact use of polycarbonate resins. Food Addit Contam, 15(3), 370-5, 1998.

４）Hoyle WC, Budway R, Bisphenol A in food cans: an update. Environ Health Perspect, 105(6), 570-2, 1997.

５）Sonnenschein C, Soto AM, An updated review of environmental estrogen and androgen mimics and antagonists. J Steroid Biochem Mol Biol, 65(1-6), 143-50, 1998.

６）Feldman D, Estrogens from plastic--are we being exposed? Endocrinology, 138(5), 1777-9, 1997.

７）Steinmetz R, Mitchner NA, Grant A, Allen DL, Bigsby RM, Ben-Jonathan N, The xenoestrogen bisphenol A induces growth, differentiation, and c-fos gene expression in the female reproductive tract. Endocrinology, 139(6), 2741-7, 1998.

８）Nagel SC, vom Saal FS, Thayer KA, Dhar MG, Boechler M, Welshons WV, Relative binding affinity-serum modified access (RBA-SMA) assay predicts the relative in vivo bioactivity of the xenoestrogens bisphenol A and octylphenol. Environ Health Perspect, 105(1), 70-6, 1997.

９）Krishnan AV, Stathis P, Permuth SF, Tokes L, Feldman D, Bisphenol-A: an estrogenic substance is released from polycarbonate flasks during autoclaving. Endocrinology, 132(6), 2279-86, 1993.

10）Vom Saal FS, Cooke PS, Buchanan DL, Palanza P, Thayer KA, Nagel SC, Parmigiani S, Welshons WV, A physiologically based approach to the study of bisphenol A and other estrogenic chemicals on the size of reproductive organs, daily sperm production, and behavior. Toxicol Ind Health, 14(1-2), 239-60, 1998.

11）Morrissey RE, George JD, Price CJ, Tyl RW, Marr MC, Kimmel CA, The developmental toxicity of bisphenol A in rats and mice. Fundam Appl Toxicol, 8(4), 571-582, 1987.

12）Hardin BD, Bond GP, Sikov MR, Andrew FD, Beliles RP, Niemeier R, Testing of selected workplace chemicals for teratogenic potential. Scand J Work Environ Health, 7 Suppl 4, 66-75, 1981.

13）No auther name, Reproductive toxicology. Bisphenol A. Environ Health Perspect, 105 Suppl 1, 273-4, 1997.

14）Ashby J, Tinwell H, Uterotrophic activity of bisphenol A in the immature rat. Environ Health Perspect, 106(11), 719-720, 1998.

15）Furukawa F, Nishikawa A,Mitsui M, Sato M, Suzuki J, Imazawa T, Takahashi M, A 13-week subchronic toxicity study of bisphenol A in B6C3F1 mice. Eisei Shikenjo Hokoku, (112), 89-96, 1994.

16）Peristianis GC, Doak SM, Cole PN, Hend RW, Two-year carcinogenicity study on three aromatic epoxy resins applied cutaneously to CF1 mice. Food Chem Toxicol, 26(7), 611-624, 1988.

17）Schweikl H, Schmalz G, Rackebrandt K, The mutagenic activity of unpolymerized resin monomers in Salmonella typhimurium and V79 cells. Mutat Res, 415(1-2), 119-30, 1998.

18）Ivett JL, Brown BM, Rodgers C, Anderson BE, Resnick MA, Zeiger E, Chromosomal aberrations and sister chromatid exchange tests in Chinese hamster ovary cells in vitro IV. Results with 15 chemicals. Environ Mol Mutagen, 14(3), 165-87, 1989.

19）Pfeiffer E, Rosenberg B, Deuschel S, Metzler M, Interference with microtubules and induction of icronuclei in vitro by various bisphenols. Mutat Res, 390(1-2), 21-31, 1997.

20）Storer RD, McKelvey TW, Kraynak AR, Elia MC, Barnum JE, Harmon LS, Nichols WW, DeLuca JG, Revalidation of the in vitro alkaline elution/rat hepatocyte assay for DNA damage: improved criteria for assessment of cytotoxicity and genotoxicity and results for 81 compounds. Mutat Res, 368, 59-101, 1996.

21）Atkinson A, Roy D, In vivo DNA adduct formation by bisphenol A. Environ Mol Mutagen, 26, 60-66, 1995.

22）Bisphenol A. Am Indust Hygine Assoc J, 28, 301-304, 1967.

23）Gigiena I Sanitariya, 33(7), 25, 1968.

24）Toxicologiya Novykh Promyshlennykh Khimicheskikh Veshchestv, 2, 50, 1961. (cited from RTECS)

25)Howdeshell KL, Hotchkiss AK, Thayer KA, Vandenbergh JG, vom Saal FS, Exposure to bisphenol A advances puberty. Nature, 401, 763-764, 1999.

26)Gupta C., Reproductive malformation of the male offspring following maternal exposure to estrogenic chemicals. Proc Soc Exp Biol Med, 224(2), 61-8, 2000.