B-3-d-５．メトキシクロル（Methoxychlor） 　最初のページヘ

１）ヒトの健康影響に関連する情報
アイオワとミネソタ州に住む白血病の男性578名と，対照群1,245名にインタビューを行い，農業従事者と非農業従事者における白血病の発生について比較を行ったところ，methoxychlor は白血病に対するオッズ比を有意に増加させた1)．

Methoxychlorとcaptan を含む殺虫剤のダストを顔面に浴びた49才の男性は数週間疲労と挫傷の持続を訴え，2ヶ月後再生不良性貧血と診断され，6ヶ月後に死亡した2)．

Methoxychlor は，in vivo あるいは肝ミクロソームによって活性エストロゲン作用を持つ 2,2-bis(p-hydroxyphenyl)-1,1,1-trichloroethane(HPTE) を生成する．HPTE は女性の繁殖力，妊娠初期，子宮の発育に対して反作用を持ち，男性に関しては出生前の暴露が社会的行動を変えるという報告がある．Methoxychlor のエストロゲン作用の機序に関する総説3)．

２）内分泌系・発生過程に対する影響
NIH Swiss マウス雄新生児 (生後0-9日) に methoxychlor 0.1，1.0mg を腹腔内投与．血清中テストステロン濃度低下．1.0mg 群で貯精嚢，球尿道腺，腹側前立腺の DNA 含量の減少を認めた4)．

Long-Evans ラットの離乳期から思春期，妊娠，授乳期を通じて methoxychlor 0，25，50，100，200mg/kg/日を経口投与．膣開口，初期の発情の早期化，ライディッヒ細胞テストステロン産生減少，下垂体レベルでのプロラクチン，TSH，FSH の変化が見られた5)．

Holtzman ラットの偽妊娠1-8日に methoxychlor 0，100，200，300，400，500mg/kg/日を経口投与．脱落膜細胞反応の用量相関的抑制を示した．エストロンでも同様の作用あり6)．

SD ラット雌に methoxychlor 1000，2500，5000ppm，添加飼料を摂食．5000ppm 摂食で膣開口の早期化，発情頻度の増加7)．

SD ラットの子宮を用いた試験で methoxychlor はトリチウムラベルエストラジオールのエストロゲンレセプターへの結合減少8)．

Swiss マウスの生後1-14日に methoxychlor (MXC) 0.05，0.1，0.5，1.0mg を腹腔内投与．3，6，12日齢で膣塗抹観察．MXC 投与により膣角化期延長，0.5，1.0mg 群で卵巣の萎縮，相対卵巣重量低下，黄体欠乏がみられた．これらの現象はエストラジオール10.0μg 投与時と同じ．しかし，MXC 0.05，0.1mg 投与では対称的に卵巣が大きく黄体で満たされていた．この MXC の低濃度での増大，高濃度での阻害効果は視床下部-下垂体機能の変化によることを示唆9)．

Wistar ラットの妊娠6-15日に methoxychlor 50，100，200，400mg/kgを経口投与．用量に関連して死亡胎児の増加，生児体重の減少，化骨遅延，波状肋骨の増加が認められた10)．

CF-1マウスの妊娠11-17日にmethoxychlor 20μg/kg, 2000μg/kg/dayを経口投与した．生後9.5月齢の観察において，雄マウスの前立腺重量の有意な増加と肝重量の有意な低下が20μg/kg，2000μg/kg投与で認められた．また，精嚢重量の有意な増加が2000μg/kg投与で認められた．妊娠マウスに対するmethoxychlor 20μg/kg及び2000μg/kg投与での雄仔マウス内分泌機能への影響を示唆．24)

総説；環境中の内分泌かく乱作用が疑われる物質の簡単なリストが載っている11)．

３）実験動物での臓器障害性に関する情報
卵巣萎縮：マウス　腹腔　67.6mg/kg/日　14日間12)
精巣及び子宮重量減少：ラット　経口　50mg/kg/日　36日間13)
精子数減少：ラット　経口　150mg/kg/日　36日間13)
４）腫瘍発生に関する情報
精巣癌：マウス　混餌　750ppm　2年間14)
卵巣癌：ラット　混餌　500ppm　104週間15)
下垂体腫瘍：ラット (雌)　混餌　1385ppm　78週間15)
肝癌：マウス　混餌　750ppm　2年間15)
肝癌：ラット　混餌　2000ppm　104週間15)
脊椎血管肉腫：マウス (雌)　混餌　997ppm　546日間15)
脾及び腹腔内の血管肉腫：ラット (雄)　混餌　442ppm　78週間15)
乳腺及び副腎腫瘍：ラット (雌)　混餌　845ppm　78週間15)
総説15)

５）変異原性に関する情報
AMES 試験陰性：サルモネラ TA98，TA1538　2-200μg/プレート(±S9)16)
TFT 抵抗性突然変異増加：マウスリンパ腫細胞 L5178Y　30μg/ml(+S9)　2日間17)
形質転換増加：シリアンハムスター胚細胞　1μg/ml　7日間18)
骨髄細胞の染色体異常増加：シリアンハムスター　腹腔　50mg/kg　24時間後19)
DNA 鎖切断増加：ラット肝細胞　0.15mM　3時間20)
DNA 鎖切断増加：ラット肝細胞　0.21mM　3時間21)

６）致死毒性に関する情報
LD50　1855mg/kg ラット　経口22)
LD50　510mg/kg マウス　経口22)
LD50　>6g/kg ラット　経皮23)

文　献
１）Brown LM, Blair A, Gibson R, Everett GD, Cantor KP, Schuman LM, Burmeister LF, Van Lier SF, Dick F, Pesticide exposures and other agricultural risk factors for leukemia among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res, 50(20), 6585-91, 1990.

２）Ziem G, Aplastic anaemia after methoxychlor exposure. Lancet, 2(8311), 1349, 1982.

３）Cummings AM, Methoxychlor as a model for environmental estrogens. Crit Rev Toxicol, 27(4), 367-79, 1997.

４）Cooke PS, Eroschenko VP, Inhibitory effects of technical grade methoxychlor on development of neonatal male mouse reproductive organs. Biol Reprod, 42(3), 585-96, 1990.

５）Gray LE Jr, Ostby J, Ferrell J, Rehnberg G, Linder R, Cooper R, Goldman J, Slott V, Laskey J, A dose-response analysis of methoxychlor-induced alterations of reproductive development and function in the rat. Fundam Appl Toxicol, 12(1), 92-108, 1989.

６）Cummings AM, Gray LE Jr, Methoxychlor affects the decidual cell response of the uterus but not other progestational parameters in female rats. Toxicol Appl Pharmacol, 90(2), 330-6, 1987.

７）Harris SJ, Cecil HC, Bitman J, Effect of several dietary levels of technical methoxychlor on reproduction in rats. J Agric Food Chem, 22(6), 969-73, 1974.

８）Danzo BJ, Environmental xenobiotics may disrupt normal endocrine function by interfering with the binding of physiological ligands to steroid receptors and binding proteins. Environ Health Perspect, 105(3), 294-301, 1997.

９）Eroschenko VP, Abuel-Atta AA, Grober MS, Neonatal exposures to technical methoxychlor alters ovaries in adult mice. Reprod Toxicol, 9(4), 379-87, 1995.

10）Khera KS, Whalen C, Trivett G, Teratogenicity studies on linuron, malathion, and methoxychlor in rats. Toxicol Appl Pharmacol, 45(2), 435-44, 1978.

11）Sonnenschein C, Soto AM, An updated review of environmental estrogen and androgen mimics and antagonists. J Steroid Biochem Mol Biol, 65(1-6), 143-50, 1998.

12）Eroschenko VP, Swartz WJ, Ford LC, Decreased superovulation in adult mice following neonatal exposures to technical methoxychlor. Reprod Toxicol, 11(6), 807-814, 1997.

13）Chapin RE, Harris MW, Davis BJ, Ward SM, Wilson RE, Mauney MA, Lockhart AC, Smialowicz RJ, Moser VC, Burka LT, Collins BJ, The effects of perinatal/juvenile methoxychlor exposure on adult rat nervous, immune, and reproductive system function. Fundam Appl Toxicol, 40(1), 138-157, 1997.

14）Reuber MD, Interstitial cell carcinomas of the testis in Balb/C male mice ingesting methoxychlor. J Cancer Res Clin Oncol, 93(2), 173-179, 1979.

15）Reuber MD, Carcinogenicity and toxicity of methoxychlor. Environ Health Perspect, 36, 205-２19, 1980.

16）Grant EL, Mitchell RH, West PR, Mazuch L, Ashwood-Smith MJ, Mutagenicity and purative carcinogenicity tests of several polycyclic aromatic compounds associated with impurities of the insecticide methoxychlor. Mutat Res, 40(3), 225-8, 1976.

17）Oberly TJ, Michaelis KC, Rexroat MA, Bewsey BJ, Garriott ML, A comparison of the CHO/HGPRT+ and the L5178Y/TK+/− mutation assays using suspension treatment and soft agar cloning: results for 10 chemicals. Cell Biol Toxicol, 9(3), 243-57, 1993.

18）LeBoeuf RA, Kerckaert GA, Aardema MJ, Gibson DP, Brauninger R, Isfort RJ, The pH6.7 syrian hamster embryo cell transformation assay for assessing the carcinogenic potential of chemicals. Mutat Res, 356, 85-127, 1996.

19）Dzwonkowska A, Hubner H, Induction of chromosomal aberrations in the Syrian hamster by insecticides tested in vivo. Arch Toxicol, 58(3), 152-6, 1986.

20）Storer RD, McKelvey TW, Kraynak AR, Elia MC, Barnum JE, Harmon LS, Nichols WW, DeLuca JG, Revalidation of the in vitro alkaline elution/rat hepatocyte assay for DNA damage: improved criteria for assessment of cytotoxicity and genotoxicity and results for 81 compounds. Mutat Res, 368, 59-101, 1996.

21）Elia MC, Storer RD, McKelvey TW, Kraynak AR, Barnum JE, Harmon LS, DeLuca JG, Nichols WW, Rapid DNA degradation in primary rat hepatocytes treated with diverse cytotoxic chemicals: analysis by pulsed field gel electrophoresis and implications for alkaline elution assays. Environ Mol Mutagen, 24(3), 181-91, 1994.

22）Gigiena i Sanitariya, 58, 44-46, 1993. (cited from RTECS)

23）Clinical Memoranda on Economic Poisons, 1-78, 1956. (cited from RTECS)

24）Welshons WV, Nagel SC, Thayer KA, Judy BM, Vom Saal FS, Low-dose bioactivity of xenoestrogens in animal : fetal exposure to low doses of methoxychlor and other xenoestrogens increases adult prostate size in mice. Toxicology and Industrial Health, 15, 12-25, 1999.