A-3. ポリ塩化ビフェニール類(Polychlorinated biphenyls,
PCB)
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1)ヒトの健康影響に関連する情報
日本での油症事件 (1968年) や台湾での PCB 暴露 (1978年) は,chloracne (塩素ざ瘡) の重篤な症状を呈したが,PCB
汚染を考察する時,PCB に含まれる PCDF や PCDD 等の不純物を考える必要がある1).
高濃度暴露の健康障害は皮膚疾患が主である.油症の症状は,混入している PCDF に起因している可能性が高い.職業性暴露に関しての総説がある2).
台湾で PCDF を含む PCB に母親が妊娠中に暴露された子及び新生児期に暴露された子に成長障害がみられる3).
カナダで86名の女性の症例から,PCB 及び塩素系殺虫剤と子宮内膜症との関連を調べたところ,因果関係は認められなかった4).
米国のミシガン州とノースカロライナ州で魚等から経口暴露を受けた母親の子に,神経の発達障害が認められた5).
スウェーデンで魚からの経口暴露をうけた母親の子に,低出生体重が多い.PCB 暴露の生物マーカーである CB-153の濃度と低体重との相関を認めた6).
オランダで妊娠中及び生後6週間の授乳中に暴露された母親の子に出生時の体重の低下と生後3ヶ月までの成長抑制がみられた.この障害とさい帯血や母体の血中の
PCB レベルとの相関がみられた7).
オランダの42ヶ月の小児で血中 PCB 濃度が高いのは,授乳による母親からの PCB の移行が考察される8).
オランダの3.5才児で母乳を与えた母乳児と人工ミルクを与えた人工乳児とで血漿の PCB 濃度を比較すると,母乳児が約3.6倍高い.授乳期間と母乳中の
PCB 濃度が子供への移行を考慮する時に重要である9).
健康影響に関しての総説がある10).
生活環境に関しての総説がある11).
2)内分泌系・発生過程に対する影響
MCF-7 (ヒト乳ガン細胞) を用い17β-エストラジオールが誘導した procathepsin D (Ahレセプターはこの蛋白の阻害に関与)
の阻害効果を調べ,抗エストロゲン作用強度の指標としている.その強さは PCBs で3,3ユ,4,4ユ,5-PCB >
3,3ユ,4,4ユ,5,5ユ-HCBP 〜 3,3ユ,4,4ユ-TCB > 2,3,3ユ,4,4ユ,5ユ-HCBP,2,3,3ユ,4,4ユ-PCB,3,3ユ,4,4ユ,5-PCB
> Aroclors 1221,1232,1248,1254,1260の順.PCDDs と PCDFs で2,3,7,8-TCDD
> 2,3,7,8-TCDF > 2,3,4,7,8-PCDF > 1,2,3,7,9 -PCDF >
1,3,6,8-TCDF の順12).
グレートレイク流域に生息するカモメ,アジサシなどに見られる生殖障害 (胚子,雛の死亡率の増加,雛鳥の振顫,浮腫,卵殻の薄化など)
が,有機塩素系の化学物質に起因していることを示唆している13).
ニジマスに PCB (Aroclor 1254) 3,30,300μg/g,mirex 0.05,5,50μg/g,または
Aroclor 30μg/g + mirex 5μg/g 投与となる添加飼料を6ヶ月間摂取させた.いずれの投与群も17β-エストラジオールで誘導されるビテロゲニンの減少を認めた14).
カメの卵を用いて PCBs の雌性化作用を調べている.この種の性決定は温度依存性であり,26℃では100%雄になる.これを利用し数種の
PCBs を投与したところ 2ユ,4ユ,6ユ-TCB と 2ユ,3ユ,4ユ,5-TCBに強い雌性化作用のあることが示された15).
北太平洋 (北緯 37-48゜,東経 151-175゜) で捕獲されたネズミイルカの皮下脂肪中の PCBs および p,pユ-DDE
の蓄積濃度と血中のテストステロン,アルドステロンレベルとの関係について検討.PCBs および DDE の濃度上昇に相関してテストステロン値の低下が認められた16).
日本ウズラ雌雄に PCB (Clophen A60) 0,50,100,150ppm 添加飼料を生後 1週齢-4週齢まで,または
PCB 0,150ppm 添加飼料を生後1週齢 - 42日齢まで摂取させた.雌での産卵の遅れおよび産卵能力および卵殻の破砕強度の減弱が認められた.雄では
PCB 処置群で精巣重量の低下傾向,精巣の輸精管に占める上皮細胞の割合とライディッヒ細胞の核容量の低下が認められた17).
SDラット雌の7週齢時に TCDD (2,3,7,8-TCDD),0.2-20μg/kg diet,PCB 126 (3,3ユ4,4ユ5-PCB),7-180μg/kg
diet または PCB 156 (2,3,3ユ,4,4ユ,5-HCB),1.2-12mg/kg diet 添加飼料を13週間摂取させた.TCDD,PCB
126,PCB 156とも用量相関のある酵素 (T4UGT) 活性の増加とサイロイドホルモン (T4) の減少が認められた.またシトクローム
P450 1A1(CYP 1A1) と UGT 1A1 の増加は TCDD や PCB が Ah レセプターを介して作用することを示唆している18).
ラット (系統不明) の妊娠 1日に PCB 169 (3,3ユ,4,4ユ,5,5ユ-HCB) 0,0.2,0.6,1.8mg/kg
を1回投与 (経路不明) ,および PCB 169 1.8mg/kg 投与後 PCB 77 (3,3ユ,4,4ユ-TCB)
1mg/kg/日を妊娠 2-18日に投与した.PCB 169 1.8mg 投与と PCB 169 + PCB 77 投与群で生児数と生児体重の減少を認めた.生まれた子の雌雄と無処置雌雄間の交配では妊娠率の低下と
PCB 169 1.8mg 単独投与でのドーパミン量の増加が認められた19).
SD ラット雌の20日齢に PCBs (Aroclor 1242 : 80または320μg,PCB 77:160μg,OHPCB
: 250μg,PCB 52 : 640μg) を2日間腹腔内投与または Aroclor 1242:0.64,2.56,8.0mg/rat
を1回腹腔内投与した.PCB 77 を除くすべての PCBs で子宮の重量およびトリチウムサイミジンの取り込み増加を認めた.PCB
77 はエストラジオールの子宮重量増加を減弱した.下垂体細胞培養で Aroclor 1242 は性腺放出ホルモンに対する性腺刺激ホルモンの反応を増強した.PCBs
がエストロゲン様あるいは抗エストロゲン様作用を持つことを示唆20).
SD ラット雌に PCB (Aroclor 1254) および PBB (Fire Master BP-6) を各々 0,1,5,10,50ppm
の割合で噴霧した飼料を5-7ヶ月間摂取させた.血清中トリヨードサイロニン (T3) ,サイロキシン (T4) レベルは PCB,PBB
共に用量相関性を持って抑制された.それは TSH 投与により減弱した.トリチウムラベル T4 の消失速度は PCB,PBB
投与により延長された21).
SD ラットの妊娠10-16日に PCB 77 (3,3ユ,4,4ユ-TCB) 2,8mg/kg/日,PCB 126 (3,3ユ4,4ユ,5-PCB)
0.25,1.00μg/kg/日,2,3,7,8-TCDD 0.025,0.10μg/kg/ 日を各々経口投与し,出生児の異常の有無,離乳児の子の甲状腺ホルモンレベルを観察した.出生児の生殖および発生に対する変化は認められなかった.PCB
77と TCDD の高用量群の雌で血漿中 T4 レベルの抑制が認められた.UDP-GT 活性はすべての高用量群で増加し,T3
および TSH に変化は認められなかった.肝ミクロゾームの ethoxyresorufin-ο-deethylase (EROD)
はすべての投与群で著しく誘導された22).
Wistar ラットの妊娠1日に3,3ユ,4,4ユ,5,5ユ-HCB 0.2,0.6,0.8mg/kg を1回経口投与,あるいは妊娠
1日に HCB 0.6mg/kg 1回投与後妊娠 2-18日まで 3,3ユ,4,4ユ-TCB 1.0mg/kg/日を経口投与.HCB
単独投与で母体及び新生児での血漿中サイロキシンレベルが用量相関的に減少.胎児及び新生児の脳での thyroxine 5ユ-deiodinase
(5ユD-U)活性増加とそれに伴うサイロキシンレベル低下.PCBs による発生神経毒性のメカニズムの1つとして考慮される23).
グレートレイクで獲れた5種の魚をミンクに食べさせた時の生殖への影響を調査している.コイ科の魚を食べさせたミンクは出生率の低下と生児生残率0%であり,その際の
PCB (Aroclor 1254として) 残留濃度は他種の魚に比べ最も高い値であった.ミンク脂肪中の PCB 蓄積濃度も最も高い値であった24).
Holtzman ラットの出生後 1,3,5,7,9日 (授乳期) の母体に PCB (Aroclor 1254) 0,8,32,64mg/kg/日を経口投与後,雄子供の
130日齢に無処置雌と交配させた.用量に関連した着床数,生児数の減少および2-4,1-4分割受精卵減少を認めた25).
F344 ラット雌に PCB (Fenclor 42) 5-10mg/kg/日を交配 2週間前に5日間腹腔内投与,PCB 2-4mg/kg/日を妊娠
6-15日に経口投与あるいは PCB 1-2mg/kg/日を授乳期間 (出産 1-21日) 経口投与した.PCB 暴露の雌から生まれた子の行動
(壁回避,遊泳,オープンフィールドなど) に異常を認めた.PCB の機能奇形誘発作用を示唆26).
総説;環境中の内分泌かく乱作用が疑われる物質の簡単なリストが載っている27).
3)実験動物での臓器障害性に関する情報
PCBs はビフェニール結合した塩素数とその位置によりその毒性は大きく異なる.ここでは Aroclors 1254(製品名)
, CAS No. 11097-69-1の毒性の報告について記載する.
甲状腺・肝重量増加,肝肥大,肝着色化,血液性状変化 (AST・ALT・GGT上昇,RBC・Hb・Hct 減少):ラット 混餌 25-100ppm 24ヶ月間28)
皮脂腺の退縮,肝過形成・重量増加:アカゲザル 経口 (カプセル) 80μg/kg/日 20ヶ月間29)
精巣重量増加,セルトリ細胞増殖亢進,精子形成亢進,血清甲状腺ホルモン (T4) 量減少:ラット (新生児) 皮下 0.4-3.2mg/日 出生日-25日齢の間 24,45,135日齢30)
出生児の体温・酸素消費量低下,血清甲状腺ホルモン (T4,T3) 量の減少:ラット (母獣) 混餌 125,250ppm 4-15日齢
(授乳を介した投与)31)
出生児の聴覚異常および血清甲状腺ホルモン (T4,T3) の減少:ラット (母獣) 強制経口 1-8mg/kg/日 妊娠6日-21日齢の間
(経胎盤・授乳を介した投与)32)
血清甲状腺ホルモン (T4) 量減少,精巣上体の精子数の減少,精嚢・精巣上体・下垂体重量減少,肝・腎組織変化:ラット 経口 1-25mg/kg/日 5-15週間33)
出生児の血清甲状腺ホルモン (T4,T3) 量の減少,肝重量増加,副腎重量減少,副腎皮質ホルモン量低下:ラット (母獣) 混餌 250ppm 妊娠初日
- 胎児15日齢の間 (経胎盤・授乳を介した投与)34)
免疫機能低下:アカゲザル 経口 (カプセル) 5-80μg/kg/日 55ヶ月間35)
カルシウム代謝異常,大腿骨形態異常,腎毒性:ラット 経口 0.1-25mg/kg/日 5-15週間36)
副腎重量・血清副腎皮質ホルモン量の低下:ラット 混餌 1-50ppm 5-7ヶ月間37)
胃粘膜腸上皮化生,肝細胞腫大:ラット 混餌 25-100ppm 105週間38)
高コレステロール血症:ラット 混餌 8-32ppm 4日間39)
生殖毒性:ラット 混餌 100-900ppm 妊娠期間40)
胃粘膜腸上皮化生:ラット 混餌 100ppm 2年間41)
免疫毒性:マウス 腹腔 550mg/kg 1週後42)
脳内のドーパミン・ノルエピネフィリンの減少:ハト 混餌 10-100ppm 8週間43)
甲状腺組織変化 (光顕・電顕):ラット 混餌 50-500ppm 5週間44)
副腎・肝重量の増加,血漿コルチコイド量の増加,精子数の減少,ペントバルビタールによる睡眠時間の短縮 (制限食での比較):マウス 混餌 200ppm 2週間45)
肝肥大・線維化・壊死:マウス 混餌 300ppm 11ヶ月間46)
肝肥大・線維化:ラット 混餌 20-500ppm 8ヶ月間47)
その他:薬物代謝酵素誘導作用の報告多数48,49)
総説50-53)
子宮内膜炎関連総説54)
免疫毒性関連総説55)
4)腫瘍発生に関する情報
Aroclors 1254 (製品名) ,CAS No. 11097-69-1 の報告.
肝細胞腫瘍,肝細胞癌,肝胆管腫瘍,甲状腺濾胞細胞腺腫:ラット 混餌 25-100ppm 24ヶ月間28)
胃腺癌,肝細胞腫瘍,肝細胞癌:ラット 混餌 25-100ppm 105週間38)
胃腺癌:ラット 混餌 100ppm 2年間41)
肝癌:マウス 混餌 300mg/kg 11ヶ月間56)
その他 PCBs の腫瘍プロモータ作用が多数報告されている.総説50)参照.
総説50,51,53)
5)変異原性に関する情報
AMES 試験陰性:サルモネラ TA1538 30nM/プレート57)
DNA 単鎖切断:ラット肝細胞 腹腔 0.3mM 3時間58)
小核試験陰性:マウス 経口 100mg/kg/日 6日間59)
小核試験陰性:ヒトリンパ球細胞 100μg/ml 24時間60)
小核試験陰性:ニジマス 飼育水 780pg/ml 3-9日後61)
6)致死毒性に関する情報
【Aroclor 1254 (CAS No. 11097-69-1)】
LD50 1010mg/kg ラット 経口62)
LD50 1295mg/kg ラット(3-4週齢) 経口63)
LD50 358mg/kg ラット 静脈63)
LD50 880mg/kg マウス 腹腔64)
LD50 4000mg/kg ミンク 経口65)
LD50 >1250,<2250mg/kg ミンク 腹腔65)
【Aroclor 1260 (CAS No. 11096-82-5)】
LD50 1315mg/kg ラット(3-4週齢) 経口63)
【Aroclor 1242 (CAS No. 53469-21-9)】
LD50 4250mg/kg ラット 経口66)
【Kanechlor】
KC-300 LD50 1050mg/kg ラット 経口67)
KC-400 LD50 1140mg/kg ラット 経口67)
KC-400 LD50 800mg/kg マウス 経口67)
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